台南向來被視為民主聖地和綠營票倉，這次又正好是民進黨總統候選人賴清德掘起政壇的起家厝，被視為賴的本命區。此次大選民進黨在台南能否保住總統高得票率和6席立委全壘打，不僅關乎賴清德的面子，也牽動台南藍綠版圖變化，更是民進黨能否保住總統寶座和立院優勢席次的關鍵，因此台南選情格外受到各界關注。
總統立委大選進入最後階段，過去台南的綠營支持者到了這個階段，早已急的像熱鍋上的螞蟻，四處奔走拉票和熱烈討論選情，但今年卻有些許變化，拉票和討論選情的人明顯少了許多，不少年輕人又傾向投給民眾黨的「柯盈配」，令不少綠營人士不免感到擔憂，深怕若無法拿台南、高雄和屏東的高得票率去彌補中北部的劣勢，恐無法保持絕對優勢。
綜觀台南的政局發展，在國民黨威權統治時代，台南的民主運動即相當活躍，已有不少黨外人士在此高票當選公職人員；台南縣市未合併升格前，自陳唐山和張燦鍙分別當選台南縣市長，直至合併為直轄市後，一直由民進黨主政；立委選舉改為單一選區兩票制後，台南立委更清一色都由民進黨拿下。也因此，坊間才有「台南綠到會出汁」和「民進黨推出一顆西瓜都會當選」的誇張說法。
賴清德雖出生於新北市萬里區，自至台南就讀成大學士後醫學系和擔任醫師後，便長居台南。由於形象清新，一路參選國代、立委和市長都十分順遂，兩次市長選舉的得票率也相當高，首任得票率為60.41%，連任得票率更高達72.89%。2020總統選舉，民進黨「蔡賴配」在台南市一舉拿下全國最高得票率67.3782％，「韓張配」在台南市得票率僅得到29.1028％，得票率亦勇冠各縣市。若要形容誰是台南的「政治金童」，唯有賴清德當之無愧。因此，賴清德此次參選總統，在台南本命區能否獲得高得票率，並帶領6位黨籍立委再次轟出全壘打，亦成為此次大選的重要觀察指標。
鑑於賴清德歷來在台南各項選舉皆獲得超高得票率，此次又以主帥身分參選，黨內人士一度將台南的總統大選得票率的目標訂為7成，後來台南接連發生學甲88槍槍擊案、正副議長賄選案、經發局長涉貪收押等風波，嚴重影響民進黨的支持度，才將目標下修至6成。除了接連的社會案件和弊案的影響，此次柯文哲的參選，亦讓賴清德的票源遭到瓜分，部分原先傾向民進黨的中間選民和年輕人，因為對國民黨依然反感，卻又對民進黨失去信心，遂將目光轉到柯文哲身上，從月前柯文哲在台南造勢，無數年輕面孔湧進會場的盛況即可充分感受。
再從選民的熱情來看，從上次的縣市長和議員選舉開始，藍綠支持者的投票意願已明顯降低，許多人在投票日當天放棄投票，一早即舉家趨車出遊，還造成台南3個高速公路交流道大塞車。此次賴清德選情一路看好，許多縣市操盤皆以新潮流為主，似未好好拉攏其他派系，已引發其他派系的反彈，這個問題在台南尤其嚴重，整個賴蕭競選總部幾乎都是新潮流人馬，甚少看到其他派系的公職人員和支持者。此外，台南各派系立委都有意問鼎下屆市長寶座，不同派系立委的死忠支持者也會擔心賴清德衝高選票後更加肆無忌憚，直接扶植賴清德嫡系立委林俊憲坐上市長寶座，其他派系再無翻身機會，因而影響非新系支持者的投票意願。
而賴清德在台南從政以來，歷次立委、市長選舉的黨內對決，以及李全教搶議長寶座的風波，讓他在黨內樹敵不少，不同派系的支持者若認定賴清德一定當選，再無「為了民進黨含淚投票」之必要，加上此次正副議長選舉風波之後，前議長郭信良旋即遭收押，藍綠陣營都有不少人認為是政治打壓，原本未發生此事之前，挺郭的支持者還可能投賴，經此嚴重對立，挺郭和相關派系的票源可能流失，對賴清德的得票率也有一定影響。
至於台南市立委民進黨能否保六，繼續揮出全壘打？這必須從各選區藍綠對決的實力來看。在第一選區的部分，此區除了民進黨籍立委賴惠員尋求連任，還有國民黨的政壇新人周宏昌，以及退黨的民進黨創黨元老、前立委魏耀乾參選。2020年立委選舉，賴惠員以9萬9344票、55.64%得票率，大勝國民黨籍台南市議員蔡育輝6萬8568票。此次國民黨新人周宏昌知名度不高，但因選區包括濱海的北門、學甲、將軍等區，不少民眾對濱海地區大量開發太陽光電案場有諸多不滿，學甲又發生全國關注的88槍擊案，難免影響民心，賴惠員連任不難，但能否再次開出高票，還有待觀察。
第二選區部分，在2020年立委選舉時，郭國文以12萬97票、得票率63.96%，擊敗國民黨籍候選人李武龍，但黃偉哲去年競選連任時，在深綠的麻豆區得票率跌破6成，還輸掉玉井、楠西、南化，由於郭國文本是接棒黃偉哲參選立委，這個趨勢對郭國文來說，可視為一大警訊。這次立委選舉，郭國文強碰聲勢頗高的無黨籍市議員陳昆和，陳昆和財力雄厚，素以「公益律師」身分深耕基層，又獲得藍白政黨和不少地方勢力相助，來勢洶洶；但郭國文在各區仍有廣泛的綠營支持者和穩固樁腳，且該選區向來是深綠選區，地方人士評估郭陳對決可能是全台南競爭最激烈、票數最接近的一仗，但郭仍有機會驚險過關。
第三選區的民進黨立委立委陳亭妃此次不但要爭取5連霸，還要為下屆市長選舉熱身，選情穩定。從2020立委選舉也能看出陳亭妃實力，她獨拿13萬6815票，得票率69.77%，其他3名對手加總還不到陳亭妃的一半，過去即使對上國民黨戰將謝龍介，她仍可以輕鬆獲勝。國民黨此次徵召政壇新人資深媒體人姚正玉應戰，姚正玉雖然頻頻大動作叫陣，但陳亭妃皆輕鬆以對，即使到了選前，還是以演唱會和親子活動等競選模式形塑親和形象，各界評估這仍是一場實力懸殊的對決。
在第四選區，民進黨由爭取連任的林宜瑾對上以無黨籍身分參選的李全教，林宜瑾向來被視為賴清德子弟兵，曾連任6屆台南縣、市議員，長期經營且具現任優勢。她在2020年立法委員選舉以11萬3046票、59.11%，全國前十高的得票率大勝國民黨對手林燕祝。此次國民黨推薦的李全教長期擔任民代，也擁有雄厚基層實力，兩陣營近來激烈交鋒，競爭十分激烈，不少泛藍選民都看好李全教。有綠營人士評估，林宜瑾此次因為胞弟不斷出包備受批評，將影響得票，但李全教形象爭議太大，中間選民根本投不下去，雖然不可能像上次立委選舉一樣大勝，但仍保有連任優勢。
第五選區原本是民進黨立委林俊憲對陣國民黨市議員王家貞，但王家貞因2021年捲入助理費案，檢方調查後發現助理費並未由王私吞，改以偽造文書罪起訴，台南地方法院今年3月一審判處王家貞有期徒刑7個月、緩刑2年。王家貞未在上訴期間內提出上訴，全案在4月定讞。根據《公職人員選罷法》，緩刑期間不得登記為候選人。最後，同選區的候選人剩下爭取連任的林俊憲和「台灣雙語無法黨」蕭燐洪，林俊憲高票當選的機率頗高，而毫無知名度的蕭燐洪則可能因此撿到不少原本要投給王家貞的選票，進而意外獲得一筆選票補助款。
第六選區立委王定宇在2020立委選舉以11萬6174票、58.85%得票率，大贏前國民黨主席洪秀柱的7萬2137票。此次爭取再次連任遭逢國民黨不分區立委陳以信和無黨籍立委候選人陳永和夾殺，形象清新的陳以信打出「歸仁子弟」口號返鄉參選，陳永和則以反對龍崎設置廢棄物掩埋場案獲外界譽為「最強里長」，2018年參選台南市長有近12萬票實力，此次也提出不少引發基層熱烈回響的政見，兩人知名度都不低，並獲得不少選民認同。不過，王定宇擁有高知名度，又善於經營地方關係，基礎雄厚，要靠夾殺拉他下台仍非易事。
